Panel Integral enfermedades neuromusculares

El Panel Integral para Enfermedades Neuromusculares analiza hasta 122 genes asociado a trastornos neuromusculares hereditarios, que incluyen distrofias musculares, miopatías y síndromes miasténicos congénitos.

Las enfermedades neuromusculares son genéticamente y clínicamente heterogéneas. La edad de inicio, la gravedad de los síntomas y los hallazgos histopatológicos son variables entre las diferentes formas.

Los genes en este panel fueron seleccionados según la evidencia disponible actual para proporcionar una prueba integral de las causas genéticas de distrofias musculares hereditarias, miopatías y los síndromes miasténicos congénitos.

El espectro clínico de las enfermedades neuromusculares es ampliamente variable, por lo que los estudios genéticos permiten confirmar un diagnóstico sospechoso o descartar otras patologías con síntomas similares.

Un diagnóstico genético también puede ayudar a predecir la progresión de la enfermedad, realizar un correcto asesoramiento genético en relación a los riesgos de recurrencia y métodos de diagnóstico prenatal y/o preimplantatorios disponibles.
 

Dada la superposición clínica entre los diferentes tipos de distrofia muscular, miopatías y síndromes miasténicos congénitos, las pruebas integrales permiten una evaluación más eficiente para varias afecciones basadas en una sola indicación para la prueba.

La identificación de las bases moleculares de la enfermedad puede ser útil para confirmar un diagnóstico, predecir el curso de la enfermedad e informar el riesgo de recurrencia.

En algunos casos, el diagnóstico molecular puede orientar la inscripción en ensayos clínicos.

Las Distrofias Musculares (DM) se caracterizan por necrosis y disfunción del músculo esquelético, que lleva a debilidad muscular y atrofia de diferente gravedad.
En formas específicas, otros músculos (como los músculos respiratorios, el músculo liso cardíaco, y los músculos deglutorios) también pueden verse afectados. En variantes raras, el trastorno se asocia al compromiso de otros órganos o tejidos, como el sistema nervioso central, el oído interno, la visión y/o la piel.

Las Miopatías Hereditarias (MH) son un grupo heterogéneo de trastornos neuromusculares, que se caracterizan por la disfunción del músculo esquelético que conduce a la debilidad muscular de diversa gravedad. Ciertos subtipos de miopatías también se asocian comúnmente con afectación cardíaca. Otros síntomas asociados con miopatías pueden incluir calambres musculares, rigidez y  o espasmos, contracturas articulares e insuficiencia respiratoria.

Los Síndromes Miasténicos Congénitos (MC) son un grupo heterogéneo de trastornos de la unión neuromuscular hereditarios, que generalmente se manifiestan entre el período neonatal y la primera infancia. La presentación más común consiste en debilidad fatigable de los músculos esqueléticos, problemas respiratorios que incluyen episodios de apneas y asfixia, dificultad para alimentarse y ptosis palpebral. Otras características, como la artrogrifosis congénita múltiple e insuficiencia respiratoria, también pueden ocurrir.

FRECUENCIA:
En conjunto, la prevalencia combinada de las enfermedades neuromusculares es mayor a 1 en 3.000 (PMID: 19767415).
La incidencia de todas las formas de distrofias musculares congénitas se ha estimado en 1: 21.500.
La prevalencia de formas congénitas de miopatía en los Estados Unidos se estima en 1 en 26,000.
La prevalencia de Síndromes Miasténicos Congénitos  confirmados genéticamente se estima en 9,2 casos por 1 millón de niños menores de 18 años (PMID: 24500997).

HERENCIA: Las enfermedades neuromusculares se asocian a diferentes patrones de herencia, incluidos autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados a X. Algunos genes están asociados tanto con formas autosómica dominante como con autosómica recesiva. FSHD2 se asocia con herencia digénica.

PENETRANCIA: Para la mayoría de las formas de distrofias musculares, miopatías y síndromes miasténicos congénitos, se cree que la penetrancia es alta. Se ha observado una penetrancia incompleta en algunas formas de miopatía, incluida la Desproporción Congénita del tipo de Fibra, la Miopatía Nemalínica, la Miopatía Miofibrilar y la Miopatía Distal. Se ha informado que FSHD2 exhibe penetrancia incompleta en 20% de individuos con una mutación SMCHD1, hipometilación de D4Z4 y un haplotipo 4qA permisivo. Además, se ha informado de penetrancia incompleta para algunas formas autosómicas dominantes de Sindromes Miasténicos Congénitos, incluído el Síndrome Miasténico Congénito de Canal Lento.
En general, dependiendo del gen causante, la edad de inicio de los síntomas puede ser variable, desde la niñez hasta la adultez tardía, lo que dificulta la determinación de la penetrancia. Por sí solo, la eliminación de SMN1 tiene alta penetrancia. Se ha informado de individuos no afectados con cinco copias de SMN2 y una deleción homocigótica en SMN1, lo que sugiere que cinco copias de SMN2 pueden compensar la falta de expresión de SMN1 (PMID: 15378550). Algunas formas de enfermedades neuromusculares son raras y se desconoce su penetrancia.
 

Por medio de secuenciación de nueva generación (NGS) se estudian las regiones clínicamente importantes de cada gen, incluidos los exones, +/- 10 pares de bases de la secuencia intrónica adyacente en la transcripción que se detalla a continuación.

Además, el análisis cubre algunas variantes seleccionadas no codificantes (definidas a continuación).

No se analizan las variantes que caen fuera de estas regiones.

Según los estudios de validación, este análisis alcanza> 99% de sensibilidad analítica y especificidad para variantes de nucleótido único, inserciones y deleciones <15 pb de longitud, y deleciones y duplicaciones a nivel de exón.
También detectan inserciones y deleciones de más de 15 pb pero más pequeñas que un exón completo, aunque la sensibilidad puede reducirse marginalmente.

Consideraciones especiales según cada gen:

CHRNE: El análisis incluye las variantes intrónicas NM_000080.3: c.-96C> T, NM_000080.3: c.-95G> A y NM_000080.3: c.-94G> A.

DMD: El análisis garantiza la detección del / dup en la resolución de un solo exón.

DOK7: El análisis incluye la variante intrónica NM_001301071.1: c.54 + 14_ + 28delGGGGGGGGGGGGCGC.

FKTN: El análisis incluye la variante intrónica NM_001079802.1: c.647 + 2084G> T (también conocida como NM_001079802.1: c.648-1243G> T) y la inserción de retrotransposón de ~ 3 kb en la 3 'UTR en la posición NM_001079802 .1: c. * 4392_ * 4393.

GAA: El análisis incluye la variante promotora NM_000152.3: c.-32-13T> G, así como la deleción común del exón 18.

NEB: este ensayo detecta la deleción del exón 55 encontrada en individuos judíos asquenazíes en asociación con la miopatía nemalínica. Los exones 82-105 contienen una gran región triplicada. El análisis de deleción / duplicación excluye esta región. Los cambios de secuencia en esta región se pueden detectar, pero este ensayo no puede determinar cuál de las tres unidades repetidas se ve afectada (y la cigosidad suele ser ambigua). Todas las variantes en esta región se informan en relación con la repetición del exón 82-89.

PREPL: solo se ofrece el análisis de deleción / duplicación para este gen.

RAPSN: el análisis incluye las variantes de promotor NM_005055.3: c.-210A> G y NM_005055.3: c.-199C> G.

SELENON: El análisis incluye la variante NM_20451.2: c. * 1107T> C en el 3 'UTR.

SMN1, SMN2: el gen SMN1 es idéntico al gen SMN2 con la excepción del exón 8 (típicamente denominado exón 7). Este ensayo detecta inequívocamente el número de copias del exón 8 de SMN1 y las variantes de secuencia. También se detectarán las variantes de secuencia fuera del exón 8, pero este ensayo no puede determinar si la variante se encuentra en SMN1 o SMN2. Se informará el número de copias del exón 8 de SMN2 para individuos con un resultado positivo en SMN1. Los CNV en los exones 1-7 de SMN1 o SMN2 (generalmente denominados exones 1-6 en la literatura) no se informarán. Este ensayo no puede detectar portadores silenciosos (individuos que tienen 2 copias funcionales de SMN1 en un cromosoma y cero copias en el otro). Por lo tanto, un resultado negativo para el estudio de portación reduce en gran medida, pero no elimina, la posibilidad de que una persona sea portadora.

TTN: el análisis de deleción / duplicación y secuenciación no se ofrece para los exones 153-155 (NM_133378.4). Las variantes se nombran con relación al transcrito NM_001267550.2 (meta), pero sólo se informan las variantes en la secuencia codificante y los límites intrónicos de la isoforma NM_133378.4 (N2A) clínicamente relevante (PMID: 25589632).
 

El análisis de deleción / duplicación determina el número de copias en una única resolución de exón en prácticamente todos los exones estudiados. Sin embargo, en situaciones raras, los eventos de número de copia de un solo exón no se pueden analizar debido a las propiedades de secuencia inherentes o la reducción aislada en la calidad de los datos. Ciertos tipos de variantes, tales como reordenamientos estructurales (por ejemplo, inversiones, eventos de conversión génica, translocaciones, etc.) o variantes integradas en secuencia con arquitectura compleja (por ejemplo, repeticiones cortas en tándem o duplicaciones segmentarias), pueden no detectarse. Además, puede que no sea posible resolver por completo ciertos detalles sobre las variantes, como el mosaico, la fase o la ambigüedad del mapeo. A menos que esté explícitamente garantizado, los cambios de secuencia en el promotor, los exones no codificantes y otras regiones no codificantes no están cubiertos por este ensayo.
Este informe refleja el análisis de una muestra de ADN genómico. En casos muy raros, (neoplasia linfohematológica circulante, trasplante de médula ósea, transfusión de sangre reciente), el ADN analizado puede no representar el genoma constitucional del paciente.


SENSIBILIDAD DEL TEST:
La sensibilidad clínica de esta prueba depende de la condición genética subyacente del individuo.
Este panel también incluye otros genes que se han identificado como causas de enfermedad neuromuscular, aunque se desconoce la contribución exacta de estos genes a la tasa de detección global y, nuevamente, puede depender de la presentación clínica del paciente.
El panel integral que incluye todos los genes actualmente conocidos asociados a enfermedades neuromusculares, no llega a detección de causa genética en el 100% de los individuos afectados. Es probable que en el futuro se reconozcan más genes causales.

FSHD: Las variantes patógenas en SMCHD1 representan aproximadamente el 5% de los casos de Distrofia Muscular Facioescapulohumeral (FSHD). Las variantes de SMCHD1 deben interpretarse en el contexto de la hipometilación de D4Z4 y un haplotipo 4qA permisivo, que no forma parte de este estudio.

Guias de diagnostico y seguimiento:
1. M King, W, Kissel, JT. Multidisciplinary approach to the management of myopathies. Continuum (Minneap Minn). 2013; 19(6 Muscle Disease):1650-73.
2. Robb, SA, et al. Respiratory management of congenital myasthenic syndromes in childhood: Workshop 8th December 2009, UCL Institute of Neurology, London, UK. Neuromuscul. Disord. 2010; 20(12):833-8.
3. Wang, CH, et al. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dystrophies. J. Child Neurol. 2010; 25(12):1559-81.
4. Wang, CH, et al. Consensus statement on standard of care for congenital myopathies. J. Child Neurol. 2012; 27(3):363-82.

Otras referencias:
1. Engel, AG, Sine, SM. Current understanding of congenital myasthenic syndromes. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5(3):308-21. PMID: 15907919

2. Beeson, D, et al. 126th International Workshop: congenital myasthenic syndromes, 24-26 September 2004, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul. Disord. 2005; 15(7):498-512. PMID: 15951177
3. Stamm, DS, et al. Native American myopathy: congenital myopathy with cleft palate, skeletal anomalies, and susceptibility to malignant hyperthermia. Am. J. Med. Genet. A. 2008; 146A(14):1832-41. PMID: 18553514
4. Abicht, A, et al. Congenital Myasthenic Syndromes. 2003 May 09. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301347
5. DeChene, ET, et al. Congenital Fiber-Type Disproportion. 2007 Jan 12. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301436
6. North, KN, Ryan, MM. Nemaline Myopathy. 2002 Jun 19. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301465
7. Aoki, M. Dysferlinopathy. 2004 Feb 05. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301480
8. Malicdan, MCV, Nishino, I. Central Core Disease. 2007 May 16. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301565
9. Das, S, et al. X-Linked Centronuclear Myopathy. 2002 Feb 25. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301605
10. Lampe, AK, et al. Collagen Type VI-Related Disorders. 2004 Jun 25. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301676
11. Robb, SA, et al. Respiratory management of congenital myasthenic syndromes in childhood: Workshop 8th December 2009, UCL Institute of Neurology, London, UK. Neuromuscul. Disord. 2010; 20(12):833-8. PMID: 20850318
12. Wang, CH, et al. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dystrophies. J. Child Neurol. 2010; 25(12):1559-81. PMID: 21078917
13. Chaouch, A, et al. A retrospective clinical study of the treatment of slow-channel congenital myasthenic syndrome. J. Neurol. 2012; 259(3):474-81. PMID: 21822932
14. Amburgey, K, et al. Prevalence of congenital myopathies in a representative pediatric united states population. Ann. Neurol. 2011; 70(4):662-5. PMID: 22028225
15. Maggi, L, et al. Congenital myopathies--clinical features and frequency of individual subtypes diagnosed over a 5-year period in the United Kingdom. Neuromuscul. Disord. 2013; 23(3):195-205. PMID: 23394784
16. Mercuri, E, Muntoni, F. Muscular dystrophies. Lancet. 2013; 381(9869):845-60. PMID: 23465426
16. Finlayson, S, et al. Congenital myasthenic syndromes: an update. Pract Neurol. 2013; 13(2):80-91. PMID: 23468559
17. Eymard, B, et al. Congenital myasthenic syndromes. Handb Clin Neurol. 2013; 113:1469-80. PMID: 23622369
18. M, King, W, Kissel, JT. Multidisciplinary approach to the management of myopathies. Continuum (Minneap Minn). 2013; 19(6 Muscle Disease):1650-73. PMID: 24305452
19. Parr, JR, et al. How common is childhood myasthenia? The UK incidence and prevalence of autoimmune and congenital myasthenia. Arch. Dis. Child. 2014; 99(6):539-42. PMID: 24500997
20. Bönnemann, CG, et al. Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies. Neuromuscul. Disord. 2014; 24(4):289-311. PMID: 24581957
21. Dimachkie, MM, Barohn, RJ. Distal myopathies. Neurol Clin. 2014; 32(3):817-42, x. PMID: 25037092
22. Colombo, I, et al. Congenital myopathies: Natural history of a large pediatric cohort. Neurology. 2015; 84(1):28-35. PMID: 25428687
23. Kang, PB, et al. Evidence-based guideline summary: Evaluation, diagnosis, and management of congenital muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Issues Review Panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Neurology. 2015; 84(13):1369-78. PMID: 25825463
24. Gorokhova, S, et al. Clinical massively parallel sequencing for the diagnosis of myopathies. Rev. Neurol. (Paris). 2015; 171(6-7):558-71. PMID: 26022190
25. Mah, JK, et al. A Systematic Review and Meta-analysis on the Epidemiology of the Muscular Dystrophies. Can J Neurol Sci. 2016; 43(1):163-77. PMID: 26786644
26. Lemmers, RJ, et al. Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Nat. Genet. 2012; 44(12):1370-4. PMID: 23143600
27.Prior, TW, Russman, BS. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24. In: Pagon, RA, et al, editors. GeneReviews(®) (Internet). University of Washington, Seattle. PMID: 20301526

Demora

22 días hábiles

Genes

Este panel se puede personalizar, eligiendo analizar todos o algunos de los genes de la lista.

ACTA1
AGRN
ALG14
ALG2
ANO5
ATP2A1
B3GALNT2
B4GAT1
BAG3
BIN1
CACNA1S
CAPN3
CAV3
CCDC78
CFL2
CHAT
CHKB
CHRNA1
CHRNB1
CHRND
CHRNE
CLCN1
CNTN1
COL12A1
COL6A1
COL6A2
COL6A3
COLQ
CPT2
CRYAB
DAG1
DES
DMD
DNAJB6
DNM2
DOK7
DPAGT1
DPM1
DPM2
DPM3
DYSF
EMD
FHL1
FKBP14
FKRP
FKTN
FLNC
GAA
GFPT1
GMPPB
GNE
HNRNPA2B1
HNRNPDL
ISPD
ITGA7
KBTBD13
KCNJ2
KLHL40
KLHL41
LAMA2
LAMB2
LAMP2
LARGE1
LDB3
LIMS2
LMNA
LMOD3
LRP4
MATR3
MEGF10
MTM1
MUSK
MYF6
MYH2
MYH7
MYL2
MYOT
MYPN
NEB
PLEC
PNPLA2
POMGNT1
POMGNT2
POMK
POMT1
POMT2
PREPL
RAPSN
RYR1
SCN4A
SELENON
SGCA
SGCB
SGCD
SGCG
SLC5A7
SMCHD1
SMN1
SMN2
SNAP25
SQSTM1
STAC3
STIM1
SUN1
SUN2
SYNE1
SYNE2
TAZ
TCAP
TIA1
TMEM43
TMEM5
TNNT1
TNPO3
TOR1AIP1
TPM2
TPM3
TRAPPC11
TRIM32
TTN
VCP
VMA21
Presupuesto

Consultar por descuento de hasta el 50%.